2010版GMP實施指南無菌藥品摘抄——膠塞清洗滅菌干燥

發布時間：2014-09-19 點擊次數：8555次

5.1.1 膠塞的清洗和準備

【背景介紹】
膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等處理的質量對產品質量起至關重要的作用，應嚴格監控每一步驟的質量情況，如在清洗過程中檢測清洗水的微粒和可見異物，按照驗證的要求進行硅化，確認硅油數量、硅化時間等，嚴格監控滅菌、干燥的時間、溫度、壓力等應符合要求，并監測膠塞內毒素，應符合要求。目前多數企業開始選用膠塞清洗滅菌機，膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等步驟可一并完成，能較好滿足生產的需要。
近年來，不少企業也開始選用即用型或免洗膠塞。
【技術要求】
無菌藥品使用的膠塞必須滿足以下要求：
? 具有適宜的硬度、尺寸以及形狀，以供不同的需求
? 膠塞生產商對膠塞進行預清洗從而盡量減少殘留的著色劑、增塑劑
? 不得吸附任何待包裝的藥品
? 不得向藥品中釋放任何物質
? 需具有光滑的表面和干凈光滑的邊緣
? 極低的脆碎性
藥品包材使用的膠塞通常是由合成橡膠制成。由于橡膠的彈性好，可以在瓶頸處提供高密封力；高耐磨性也可以確保膠塞的多次擠壓不會出現開裂、掉屑。橡膠材料可以在過熱蒸汽中進行滅菌，不含有毒成分并且清洗起來相對簡單。另外，橡膠易于著色，并且可以生產出各種不同硬度級別的橡膠。
合成橡膠制成的膠塞，其配方及加工過程使其表面或其母體中存在多種污染物，最主要的污染物是丁基化合物、來自膠塞模板的金屬粒子、微生物、內毒素和模板的潤滑油。此外，在橡膠配方中還有一些可萃取的物質，如硫、酚類化合物、醛類及酮類化合物。
合成橡膠（如氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠）足以滿足90%的應用需求。但一些特殊的要求（比如耐高溫、抗礦物油等），或者安全方面的需求（比如密封性、生物安全性或其他類似需求）。使用聚四氟乙烯或硅橡膠可以解決上述問題。“硅”在不同情況下的含義并不相同�？梢灾赣袡C硅化合物，也可以指更為精確定義的某種硅化合鍵。在氧氣作用下，化合物上殘留的碳氫化合物（通常是甲基）會與硅原子形成長鏈、網狀或立體的結構，產物通常具有耐熱、疏水、絕緣、不易揮發、不易燃的特性，并且在溫度波動的情況下幾乎不改變黏度。根據分子鏈長度以及連結程度的不同，可以生產出不同狀態的材料，比如液態的“硅油”或是固態的“硅橡膠”。這類材料多使用在試管和墊圈中。硅橡膠大多數情況下是由硅與氯甲烷反應（Rochow 反應）制得的。所制得的氯硅烷會發生裂解、水解、凝結或聚合。[separator]
硅橡膠具有下列優點：
? 耐熱、耐冷高強度
? 彈性好
? 無生理活性
? 抗老化
? 使用期限長
? 疏水性
? 表面光滑
? 揮發性物質含量低
【實施指導】
A. 膠塞的清洗
必須根據有效的SOP 實施清洗步驟。膠塞清洗工藝關注要點：
? 生產工藝應確保膠塞的清潔和無菌（顆粒和微生物），該工藝須經過驗證；
? 應規定膠塞從清洗到使用的時間限度，從而保證無菌方面符合需求；
? 表面性質的一致性能使玻璃瓶扣塞流暢（這通常是快速灌裝機器的主要問題）。利用其他裝置對扣塞后樣品進行檢驗和監控，并詳細記錄膠塞的傳輸狀況。
為了除去膠塞表面的顆粒物，且不影響膠塞的性質，應達到以下要求：
? 使用由純化水或注射用水配成的清洗液（如需要可加入表面活性劑促進表面潤濕）
? 清洗液體的溫度應盡可能的高（建議70℃以上）
? 確定清洗液體積與膠塞數量的百分比
? 用循環泵通過過濾器（孔徑2um）過濾的清洗液持續去除其中的顆粒
? 在最小的摩擦力下移動膠塞（如果可能的話，漂浮）從而防止任何表面的變化
? 在膠塞表面盡量多的應用邊界層效應（空氣/液體/蒸汽），從而增加清洗能力
? 淋洗階段和最終淋洗的溫度建議在80℃以上以減少微生物數量
? 最終淋洗必須使用注射用水
? 進行滅菌
通過運行膠塞清洗機來實施必要的清洗步驟。這些膠塞清洗機應可以控制介質的使用以及調節時間程序。根據膠塞的種類和數量（凍干膠塞、注射膠塞、輸液膠塞等），應定義清洗程序，并對其進行驗證。經過清洗的膠塞應該從清洗機轉移到已經過清洗的容器中，如果需要，也可轉移至已滅菌的容器中。需要在高壓釜中進行滅菌的膠塞應該放置并熱封在防顆粒的滅菌包中。膠塞的清洗質量需要進行持續的監控，因此，一個可選的方法是，向生產商購買“即用”膠塞（應附上相應的證明）。
膠塞清洗機采用水力沖洗或者機械攪動剝落和清除粘附的微粒物質，避免微粒再次沉積到別的膠塞上。洗滌過程的初始沖洗至少應使用純化水，接著用注射用水進行最終沖洗。通常經多次熱的注射用水沖洗后能夠去除熱原（也可以使用清潔劑來降低內毒素）。再對清洗過后的膠塞進行滅菌和干燥。這些措施可以分別進行，但要有時間間隔的規定。因為膠塞上的殘留水分能夠支持微生物生長和內毒素的生成，所以應盡量縮短膠塞處于潮濕環境的時間，然后在最短時間內，在高效過濾器過濾過的空氣中進行滅菌和干燥。
由于橡膠是熱不良導體，在工藝驗證中應特別注意膠塞的熱穿透。洗滌操作的驗證數據應證明膠塞的內毒素成功去除。
一種潛在的污染源是橡膠塞的硅化。在膠塞制備中使用的二甲硅油應符合藥用質量控制標準，并且對藥物制劑的安全性、質量或純度沒有不利影響。
B. 鹵化丁基膠塞的分類
國際上根據潔凈度把鹵化丁基膠塞分為4 類：需洗滌的膠塞，需漂洗的膠塞，只需滅菌的膠塞和即用的膠塞：
這4 種鹵化丁基膠塞的共同點是在煉膠、硫化和沖切工序中的生產工藝都是相同的，只是在清洗時根據產品的不同而有所調整。
（1）需洗滌的鹵化丁基膠塞
這類膠塞在使用前要進行深層次的處理：需要清洗和用二甲基硅油進行硅化。清洗時需要用清洗劑和大量清洗用水進行漂洗和精洗，以除去膠塞表面和內在的異物（纖維、膠屑和微粒等），根據使用情況直接滅菌、烘干，然后封裝藥品，或者直接封裝藥品最后進行終端滅菌。
該類產品的特點是：膠塞中含有中等到高水平的微生物、熱原和顆粒污染，膠塞的包裝一般采用雙層無菌袋封裝，外加外包裝。
由于這種膠塞對制藥企業來說，使用時工序比較繁雜，目前國內、國際上很少使用。
（2）需漂洗的鹵化丁基膠塞
這類膠塞是目前國內常用的膠塞種類，這類膠塞在使用前只需用少量熱水漂洗即可使用，或滅菌、烘干，或終端滅菌。
目前國內正規的膠塞生產企業一般在清洗時都會進行深層次的清洗，并進行初步的滅菌操作，出廠時一般要檢測細菌內毒素指標，所以制藥企業只需簡單漂洗即可，但應注意的是：在某些方面應用時要用硅油進行適當的硅化，或要求膠塞出廠前要有適度的硅化，特別是對粉劑和凍干制品，但要避免過度硅化，否則會產生跳塞現象，影響生產效率。
（3）只需滅菌的鹵化丁基膠塞
又叫待滅菌膠塞或免洗膠塞，國際上通用名稱是RFS（Ready-for-Sterilization Closure），它是指制藥企業拿到產品拆開包裝后只需滅菌即可使用的膠塞，前提條件是膠塞必須進行預潤滑，最大顆粒數和無熱原符合規定，要求在膠塞生產廠終端清洗時必須使用注射用水。它的特點是：已有效去除了細菌內毒素，微生物形成系統和可見與不可見微粒。
之所以在制藥廠能夠直接滅菌使用是因為此類膠塞采用的是專用的RFS 袋進行包裝，這種袋子的英文名稱是Ultraclean Cleansteam Bag，有時也稱為Breathe Bag。這種袋子的封口處有滅菌的標志，滅菌結束后標志顏色會發生變化。
這種包裝的產品方便了制藥企業的使用，在保證產品質量的前提下可以減少甚至消除膠塞進廠后的產品質量再控制，消除了使用前的清洗、硅化和烘干等過程，并能減少中間的無效庫存，對無專用清洗設備的中小制藥企業來說減少了開支。
RFS 待滅菌包裝的使用注意事項：
? 適合的滅菌方式包括：蒸汽滅菌、環氧乙烷滅菌和γ射線滅菌，但不適于干熱滅菌；? 為防止微粒的產生，RFS 待滅菌包裝在滅菌過程結束后必須用鋒利的剪刀剪開，切忌撕開包裝袋；
? 作為參考，有的企業選擇的滅菌條件為121 ℃×20 min 濕熱滅菌，隨即在80℃條件下干燥1 h。
此類產品的關鍵是對熱原、微生物和清洗用水的控制。
（4）即用鹵化丁基膠塞
又叫待用膠塞，簡稱RFU (Ready-for-Use Closure）。此類膠塞是潔凈度等級“最高”的膠塞，它包含了RFS 膠塞的全部要求，而且經過提前的滅菌過程，并保持無菌狀態。此類產品可采用3 種方式進行滅菌：蒸汽，環氧乙烷和γ射線，但是蒸汽會增加膠塞的含濕量，給凍干制品帶來潛在問題；環氧乙烷滅菌時膠塞會吸附環氧乙烷氣，影響藥品的質量，所以，國外常采用Co60γ射線進行滅菌，但由于丁基橡膠不太耐受射線，使用時一定要控制好射線輻照的強度，才可進行有效的滅菌并保護膠塞不受損害，詳見14.4 輻照滅菌。
【要點備忘】
A 工藝要點
? 膠塞和淋洗水的潔凈度觀察
? 清洗滅菌過程的溫度觀察與記錄
? 清洗后待使用的膠塞在貯存過程中應有防止二次污染的措施
? 為降低污染風險，必須在驗證后的工藝時間內使用完畢
B 驗證要點
? 清洗，滅菌，干燥時間的確認
? 裝載量的確認
? 水溫的確認
? 清洗后待使用膠塞的熱原或細菌內毒素的確認
? 清洗后待使用膠塞的貯存條件和貯存時間的確認
5.1.2 膠塞清洗機
【背景介紹】
膠塞的處理分為清洗、滅菌、烘干等工序，這些工序可以分開，也可以組合成一個連續的處理系統，以消除或減少膠塞在處理過程中可能出現的再次污染的風險。如有需要，有的膠塞清洗機還有硅化工序。
膠塞清洗機應用優質耐腐蝕材料（如316、316L）制造，其表面應經過拋光處理。如果膠塞清洗后不立即滅菌，則應將膠塞干燥，以避免長菌及與之相關的熱原物質污染程度的增大。膠塞清洗機大都采用氣流及水流攪動的手段進行清潔，使膠塞表面的污染物解吸或洗脫，或使沾在膠塞表面的不溶性微粒脫落，然后被水沖走。
以下重點討論清洗、滅菌、烘干一體的膠塞清洗機。
【技術要求】
膠塞清洗機用于對膠塞進行清洗、滅菌、烘干，符合凍干粉針、水針用瓶塞的清洗滅菌要求，一般采用真空吸料、真空脫泡、汽水沸騰、膠塞懸浮換位滾動等工藝除掉膠塞上的污垢和雜質。
膠塞清洗機可使洗滌，高壓水噴淋，硅化、烘干滅菌在箱內一次自動完成膠塞清洗機設計科學、配置合理、制造工藝先進，具有占地面積小、節省能源、滅菌效果好等特點。
膠塞清洗機所有與產品接觸的內部材料必須在整個工藝環境范圍內（壓力，溫度）具有化學惰性與不剝落性。（與產品接觸的金屬部件宜用316L 不銹鋼（或耐受性相當的材料）制造。密封需選用高彈性且能耐高溫材料。）
A. 膠塞清洗機的技術要求
? 膠塞清洗機的蒸汽滅菌采用F0 值控制標準確保滅菌工藝要求；
? 膠塞清洗機一般采用負壓真空干燥膠塞；
? 膠塞清洗機也可在清洗過程中設有高壓噴淋、噴壁系統，精洗、硅化滅菌真空干燥，逆轉自動出塞等程序均采用自動控制一次完成；
? 清洗間和無菌間設有互鎖杜絕污染；
? 溫度自動控制、顯示及記錄；
? 膠塞清洗機宜有取樣系統；
? 膠塞清洗機需提供安全閥門；
? 膠塞清洗機帶有除菌過濾器的通氣閥；
? 膠塞清洗機的控制系統（壓力、時間等）；
? 膠塞清洗機可提供真空系統用以排除冷空氣和干燥滅菌后的膠塞。
B. 膠塞清洗機設備的驗證
膠塞清洗機設備驗證和工藝驗證中應關注以下內容：
? 溫度均一性；
? 滅菌溫度：需可調，能達到滅菌要求；
? 滅菌時間：需可調；
? 膠塞干燥：含水量符合工藝要求；
? 膠塞清洗：可見異物符合工藝要求；
? 主要組件：儀器需給予正確標識；
? 標準滅菌時間F0 需達到要求值；
? 數據安全：備份和恢復
? 有控制系統設置，控制與監測至少以下工藝參數：
? 滅菌室溫度；滅菌室壓力；運行時間；真空；關鍵參數；批號；周期開始日期/時間；F0 值；操作員ID；警報；滅菌柜ID
【實例分析】
A. 膠塞清洗機的結構
機體內外拋光，內部無死角，與藥品直接接觸的部件如滾筒等為316L 不銹鋼制作，采用螺旋逆轉自動出料。機械密封采用國內最先進的合金鋼密封，管路聯全部采用快裝聯接利于維護檢修。
本實例中的參數應根據工藝需要（URS）和驗證的結果來決定。